Immunothérapie: Prix Nobel

[Nicole M-F]

Article paru ce jou, 4/10/2018r dans le [b]Quotidien du médecin [/b]suite à l'attribution du prix NOBEL à deux chercheurs en immunothérapie:
"James Allison et Tasuku Honjo, lauréats 2018
Nobel 2018, avec l'immunothérapie du cancer, la recherche appliquée récompensée"

Moins de 20 ans après leur découverte, et à peine 7 ans après leur mise sur le marché officielle, l'immunothérapie appliquée au cancer vaut déjà un prix Nobel aux deux chercheurs à l'origine de leur découverte : James Allison et Tasuku Honjo. C'est l'aboutissement d'une aventure commencée en 1987....à Après le renouvellement cellulaire en 2016 et le rythme circadien en 2017, le comité Nobel a récompensé cette année des recherches plus proches de l'application clinique. Les travaux de James Allison et Tasuku Honjour sur l'immunothérapie sont à l'origine d'évolutions récentes et décisives dans la prise en charge des mélanomes et d'autres cancers.

En mettant respectivement au point les anticorps monoclonaux anti CTLA-4 et anti-PD1, l’américain James Allison, titulaire de la chaire du département d'immunologie de l'université du Texas, et le japonais Tasuku Honjo, ont en effet créé une nouvelle approche du traitement du cancer : la mobilisation du système immunitaire contre les cellules tumorales. Cette idée avait déjà été proposée une première fois par l'allemand Paul Ehrlich, colauréat du Prix Nobel de médecine de 1908. Le Pr James Allison n'hésite d'ailleurs pas à qualifier son travail et celui de Tasuku Honjo de « renaissance de l'immunothérapie ».

Tout commence à Marseille

La découverte du CTLA-4 n'est pourtant pas attribuable à James Allison pour autant. Il faut rendre à César ce qui est à César, voire à Marius ce qui est à Fanny, puisque c'est à Marseille que ce récepteur est mis en évidence pour la première fois en 1987, par l'équipe de Pierre Golstein, du Centre d'immunologie de Marseille-Luminy (CNRS/Inserm/Aix-Marseille Université). « Le rôle de cette molécule n'était pas bien connu au départ, explique Pierre Golstein au « Quotidien », nous nous inscrivions dans une approche qui consistait à identifier de façon systématique les molécules impliquées dans la cytotoxicité. Nous en avions découvert plusieurs, mais la subtilité de CTLA-4 est qu'elle ne faisait pas directement partie du mécanisme de la cytotoxicité : Elle le régulait. Cela n'a été compris que plus tard. »

Huit ans plus tard, en 1995, 2 équipes américaines découvrent qu'en inactivant sélectivement le gène produisant CTLA-4, les lymphocytes T cytotoxiques sont suractivés. En 1996 l'équipe de James Allison expérimente le premier anticorps anti CTLA-4 et lève pour la première fois, grâce à un traitement, l'inhibition de la réponse immunitaire.

« Les anti-PD1 ont connu le même parcours mais avec 5 ans de décalage », se souvient Pierre Golstein. Le récepteur PD-1 est découvert en 1992 par l'équipe de Tasuku Honjo, ce dernier tire parti du précédent crée par CTLA-4 et oriente tout de suite ses recherches vers la piste d'un anticorps capable de bloquer les PD-1.

Après les premiers essais chez la souris en 1994, les premières études cliniques de l'anti CTLA-4 sont rapidement entreprises chez l'homme. En 2010, une grande étude de phase 3 montre l'effet de l'ipilimumab dans le mélanome. Les anti PD-1 ont fait leurs premiers pas chez l'animal en 1996, et ont définitivement prouvé leur intérêt dans le mélanome métastatique et dans les cancers bronchiques non à petites cellules en 2012.

Des mécanismes d'action encore méconnus

Les 2 récepteurs n'ont pas encore livré tous leurs secrets. « Tout n'est pas totalement clair quant aux mécanismes qui expliquent leur action, précise Pierre Golstein. CTLA-4 agit vraisemblablement sur l'activation des cellules cytotoxiques et PD1 sur la cytotoxicité elle-même. De plus, si l'on sait qu'ils ne sont pas totalement indépendants l'un de l'autre, ils agissent tout de même de façon différente ce qui permet de les associer pour les potentialiser et obtenir une synergie » (cf encadré « des stratégies pour aller plus loin »).

Rien que pour CTLA-4, pas moins de 3 mécanismes d'action sont envisagés pour expliquer la manière dont il exerce une inhibition sur l'activation de la cytotoxicité. Les chercheurs ont encore du pain sur la paillasse.


...Une révolution en cancérologie

« L’immunothérapie a radicalement changé le pronostic des patients », explique le Pr Fabrice André, directeur de l’unité Gustave Roussy-INSERM U981. Elle permet pour la première fois à certains malades avec un cancer métastatique considéré incurable de voir leur survie prolongée.

Ces « progrès considérables », selon le chercheur, concernent en particulier le mélanome, le lymphome, le cancer du poumon ou encore le cancer du côlon MSI (instabilité des microsattélites). « Ce changement à 180° dans la prise en charge de ces cancers fait écho au changement à 180° dans le concept du traitement : au lieu de cibler directement la tumeur, l’immunothérapie la vise indirectement, en restaurant le système immunitaire du patient », note le Pr Laurence Zitvogel, oncologue médical à l’Institut Gustave Roussy. « Le grand intérêt de cette stratégie est de déjouer la plasticité tumorale : la tumeur n’étant pas visée, elle développe beaucoup moins de résistances qu’avec les thérapies ciblées par exemple », observe le Pr Olivier Rosmorduc, oncologue hépatique à la Pitié-Salpêtrière. En outre, l’effet du traitement sur l’immunité peut être observé plusieurs mois après l’arrêt de l’immunothérapie. Et là encore, c’est tout à fait nouveau.

Des résultats spectaculaires

Pour les cancers sensibles à ce type de thérapie, les résultats sont spectaculaires. Les premiers effets sont observés en 2010 dans le mélanome. Hodi et col. testent alors l’ipilimumab chez des patients souffrant d’un mélanome métastatique. Cet anticorps monoclonal bloque le point de contrôle CTLA-4 (un récepteur situé à la surface des lymphocytes) et, avec lui, le frein de la réponse immunitaire. Ce faisant, il provoque l’activation des lymphocytes et leur prolifération. La tumeur semble grossir. En fait, cette taille importante est due à l’infiltration des lymphocytes activés sur le site. S’en suit la mort tumorale. Dans le « New England Journal of Medicine », l’équipe note une survie globale de 10,1 mois chez les patients sous ipilimumab contre 6,4 mois chez les patients recevant de la glycoprotéine 100 seule. L’ipilimumab reçoit sa première AMM dès l’année suivante.

Depuis, les « inhibiteurs de points de contrôle » ont été testés en monothérapie puis en combinaison dans un grand nombre de cancers, dans des formes avancées comme dans des stades précoces. « Dans les cancers du poumon sensibles à l’immunothérapie - exprimant le PDL1 et présentant le plus fort taux mutationnel - 43 % des patients n’ont pas de récidive après un an, commence le Pr Fabrice André. Dans le mélanome avancé, la combinaison de nivolumab (anti-PD1) et de ipilimumab (anti-CTLA-4) permet aux patients d’avoir une survie à 3 ans de 58 %. C’est colossal. » Cette combinaison n’est toutefois « pas exempte de toxicité, remarque le Pr Zitvogel. Les lymphocytes T activés s’attaquent aussi à la peau, aux muqueuses, à la thyroïde… Ces effets secondaires peuvent être inhibés dès le départ du traitement à l’aide de corticoïdes. »

Tous les cancers ne répondent pas

Pour « révolutionnaire » qu’elle soit, l’immunothérapie n’est toutefois pas égalitaire. Tous les cancers n’y répondent pas en effet, ni tous les patients. Plusieurs conditions doivent être réunies : que l’immunité du patient soit en bon état, que la tumeur soit inflammatoire et qu’elle présente une forte charge mutationnelle (elle fabriquera ainsi régulièrement de nouveaux antigènes qui alimentent la réaction inflammatoire). « 80 % des lymphomes, presque 2/3 des cancers du côlon MSI et 30 à 40 % des cancers du poumon répondent à ces exigences », note le Pr Olivier Rosmorduc. En revanche, le cancer du sein, de l’ovaire, de la prostate ou encore de la thyroïde, très peu immunogènes et inflammatoires, sont peu sensibles à l’immunothérapie.

Une des tendances actuelles est donc de rendre la tumeur immunogène, par radiothérapie, par exemple, afin que l’immunothérapie qui suit ait plus de chances d’être efficace. Autre piste : le développement de tests qui permettent de repérer les patients susceptibles de répondre au traitement. « Il y a infiniment de possibilités thérapeutiques nouvelles avec ces produits. Nous en sommes au tout début de l'histoire », conclut le Pr Rosmorduc."

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[JOSY28]

Merci Nicole fort intéressant

[mona]

Merci Nicole!

[Mamiette]

Merci Nicole, pour ce long compte-rendu. Bravo, à toi....quel travail pour nous communiquer tous ces renseignements !
Je t'embrasse

[Nicole M-F]

Mamiette...guère de mérite..comme les guillemets l'indiquent ces articles sont tirés des revues médicales ou des alertes d'oncologie citées dans les premières lignes.
Il me semble toujours que les mieux informées nous sommes les mieux armées nous serons pour comprendre les méandres de nos aventures;)
Je t'embrasse.